Inibitore del checkpoint come terapia di mantenimento per DLBCL: risultati positivi

Il trattamento di mantenimento con atezolizumab dopo terapia R-CHOP in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) ad alto rischio ha determinato un tasso più elevato di sopravvivenza libera da progressione nello studio HOVON-151, ma soprattutto anche un tasso più elevato di sopravvivenza inaspettatamente. I ricercatori sospettano che l’inibitore del checkpoint renda qualsiasi recidiva più sensibile alla chemioterapia.

Di fronte a una sala gremita del Congresso EHA di Madrid, l’ematologo interno Dr. Marcel Nijland (UMC Groningen) ha presentato il 14 giugno i risultati dello studio HOVON-151. “Questa è stata la prima presentazione dei dati finali”, afferma. “Abbiamo ricevuto molti feedback positivi dopo.” Ciò non sorprende, perché i risultati del trattamento di mantenimento con atezolizumab nei pazienti affetti da DLBCL ad alto rischio sono stati particolarmente positivi.

Sfondo HOPHONE-151

Prima di dirci di più, Nijland delinea il contesto dello studio. “Quando abbiamo avviato l’idea di questo studio nel 2018, gli anticorpi bispecifici e la terapia con cellule CAR T nei linfomi non erano ancora così importanti come lo sono ora. All’epoca c’erano dati incoraggianti sull’elevata espressione di PD-L1 in Hodgkin e DLBCL , che è stato associato a una scarsa sopravvivenza, abbiamo pensato che sarebbe stato un buon punto di partenza per il trattamento con gli inibitori del checkpoint.

I ricercatori hanno considerato la finestra più appropriata per gestirlo. “Se la dimensione del tumore è molto grande, il beneficio atteso è piccolo. Anche la combinazione di un inibitore del checkpoint con un trattamento standard con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone (R-CHOP) non è vantaggiosa, perché il CHOP è tossico per le cellule T. Questo è il motivo per cui abbiamo deciso di studiare un inibitore del checkpoint Ispezione di atezolizumab come booster dopo R-CHOP.

I criteri di inclusione

Questo è diventato lo studio HOVON-151, focalizzato sui pazienti DLBCL con un punteggio IP elevato. “Hanno una probabilità del 25% di recidiva, il che rende accettabile esporli a trattamenti potenzialmente tossici”, afferma Nijland. “Il nostro obiettivo era migliorare la sopravvivenza libera da progressione a due anni dal 78% ad almeno l’86%. In base al calcolo statistico, abbiamo dovuto includere 109 pazienti.” Sono stati reclutati solo con l’aiuto di 31 ospedali partecipanti pazienti senza malattie autoimmuni e quelli di età compresa tra 18 e 75 anni Partecipazione “I pazienti con linfoma in doppio cieco non possono partecipare allo studio HOVON-152 con nivolumab durante questo periodo e pertanto le caratteristiche dei 109 pazienti inclusi erano rappresentativi dei pazienti esposti a”. rischi elevati.

Infezione da covid

I partecipanti hanno ricevuto un’infusione di atezolizumab ogni 3 settimane per 1 anno. “Circa il 35% dei pazienti non ha completato l’anno”, afferma Nijland. Ciò aveva diverse ragioni. “Alcuni di loro semplicemente si sono stancati, come spesso vediamo negli studi di mantenimento. Inoltre, le persone hanno interrotto il trattamento a causa della recidiva della malattia e nel 15% dei pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di “eventi avversi”. A proposito, questo è solo un effetto collaterale di grado 3/4 nel 3%. Eravamo severi: se si sviluppavano fenomeni autoimmuni, i pazienti dovevano smettere immediatamente. I 20 pazienti con reazioni autoimmuni soffrivano in parte di disturbi lievi, come ad esempio come aumento dei livelli di amilasi o tiroide “Dei 20 pazienti con reazioni autoimmuni, 18 sono guariti senza incidenti”, sottolinea Nijland “Oltre alle reazioni autoimmuni, abbiamo riscontrato molte infezioni, metà delle quali causate dal coronavirus, il che ovviamente lo era ovunque.” A quel tempo.” Nijland non considera necessariamente discutibile la percentuale relativamente ampia di partecipanti che hanno interrotto l’assunzione di atezolizumab entro un anno. “Alla fine, non sapevamo per quanto tempo si doveva somministrare questo tipo di farmaci”, sottolinea.

Sopravvivenza globale elevata

I risultati inoltre non suggerivano che l’interruzione prematura fosse molto dannosa. “Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a due anni è stato dell’88%, un po’ superiore a quello che avevamo fissato come obiettivo Ancora migliore è la sopravvivenza a due anni: 96%. Non ce lo aspettavamo. La curva di sopravvivenza continua ad andare dritta anche durante il follow-up: dopo 3 anni la percentuale di sopravvivenza è ancora del 96%.

Un motivo per cui i ricercatori dovrebbero approfondire la questione. “Dei quattro decessi, due erano legati al linfoma, uno era legato al Covid e nel quarto decesso la causa della morte era sconosciuta”. La maggior parte dei pazienti con recidiva sembra sopravvivere. “Due pazienti hanno avuto una recidiva nell’occhio o nella testa, dando una prognosi molto sfavorevole. I restanti 13 pazienti con recidiva hanno ricevuto la chemioterapia, dopo di che 10 pazienti sono finiti in remissione completa. “Questo è molto insolito nel DLBCL”, afferma Nijland.
Pertanto, il trattamento di mantenimento con atezolizumab sembra sensibilizzare nuovamente il DLBCL recidivante alla chemioterapia.. “Da dati recenti, sembra che qualcosa di simile accada con il linfoma di Hodgkin: un inibitore del checkpoint li rende di nuovo chemiosensibili. Non è stata ancora trovata alcuna spiegazione per questo fenomeno.”

Non esiste uno studio di follow-up

Nonostante i risultati promettenti dello studio HOVON-151, non esiste un futuro brillante per l’uso di atezolizumab in questo gruppo di pazienti. “Si trattava di uno studio di fase II che in realtà dovrebbe essere seguito da uno studio di fase III”, spiega Nijland. “Ma poiché il brevetto di atezolizumab è quasi scaduto e l’attenzione è ora più rivolta alla terapia con cellule CAR T e agli anticorpi bispecifici, non ci sono opzioni di finanziamento per finanziare uno studio di fase III”.

Fai dei passi

Sebbene HOVON-151 non avrà un impatto clinico diretto, Nijland spera che i risultati positivi servano da spunto di riflessione. “Ad esempio sulla questione se alcuni altri farmaci potrebbero essere meglio utilizzati nella fase di stabilizzazione piuttosto che all’inizio del trattamento e se si potrebbe essere in grado di determinare meglio la percentuale di pazienti che beneficiano della combinazione con misurazioni minime malattia residua. Prendere in considerazione anche combinazioni di inibitori del checkpoint, anticorpi bispecifici e/o terapia con cellule CAR T per rendere la malattia nuovamente sensibile alla chemioterapia.
R-CHOP è stato il trattamento principale per il DLBCL da 24 anni. “Rimarrà così per qualche tempo”, prevede Nijland. “Disponiamo inoltre solo di due strategie di prima linea comprovate che mostrano un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressione: l’aggiunta di polatuzumab al CHOP e la terapia di mantenimento con lenalidomide. Il nostro studio dimostra che il mantenimento può effettivamente essere parte del trattamento e che c’è spazio per questo Adottare misure in questo senso per i pazienti ad alto rischioNijland spera di pubblicare presto i risultati dello studio HOVON-151 su una nota rivista.